CARCINÔM TẾ BÀO NHỎ THẦN KINH NỘI TIẾT Ở CỔ TỬ CUNG (CTBNTKNT) I. GIỚI THIỆU Ung thư cổ tử cung gồm...

 CARCINÔM TẾ BÀO NHỎ THẦN KINH NỘI TIẾT Ở CỔ TỬ CUNG (CTBNTKNT)
I. GIỚI THIỆU
Ung thư cổ tử cung gồm nhiều loại mô học khác nhau, thường gặp nhất là carcinôm tế bào gai (70). Carcinôm tuyến và các dạng thay đổi của nó chiếm khoảng 25, các loại mô học khác thì hiếm gặp. Bướu tế bào thần kinh nội tiết ở cổ tử cung (chủ yếu là tế bào nhỏ) chỉ chiếm khoảng 2 tổng số ca ung thư cổ tử cung. Carcinôm tế bào nhỏ thần kinh nội tiết (CTBNTKNT) đại diện cho một ung thư phổi tế bào nhỏ ở ngoài phổi.
II. DỊCH TỄ VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
CTBNTKNT ở cổ tử cung là một bệnh hiếm. Chỉ chiếm 2 số ca ung thư CTC xâm lấn. Theo the Surveillance Epidemiology and End Results (SEER), xuất độ trung bình hằng năm ở Mỹ từ năm 1977 đến 2003 là 0,06/100.000 phụ nữ, so với 6,6 đối với carcinôm TB gai và 1,2 đối với carcinôm tế bào tuyến.
Mặc dù bệnh có thể gặp từ 22 đến 87 tuổi nhưng tuổi trung bình lúc chẩn đoán đối với CTBNTKNT ở CTC là khoảng 45 tuổi.
Hiện tại vẫn không chắc chắn rằng có sự liên hệ giữa CTBNTKNT với virút HPV (human papillomavirus). Theo các bằng chứng hiện tại, các loại HPV-nguy cơ cao giống nhau được xem như là một nguyên nhân của cả ung thư tế bào nhỏ và tế bào lớn thần kinh nội tiết. Điều này đã được ủng hộ qua một nghiên cứu hậu kiểm gồm 143 nghiên cứu. Nhiễm HPV được phát hiện ở 85 phụ nữ ung thư tế bào nhỏ, trong đó 78 trường hợp dương tính với HPV 16 và/hoặc 18. Trong một nhóm 5 nghiên cứu về tế bào nhỏ (75 ca), 93 ca dương tính với p16INK4a. Đối với ung thư tế bào lớn, 88 ca dương tính với HPV, trong đó 86 ca dương tính với HPV 16 hoặc 18.
Khác với ung thư phổi tế bào nhỏ, hút thuốc không được xem là một yếu tố nguy cơ của
carcinôm tế bào nhỏ cổ tử cung. Tuy nhiên, hút thuốc liên quan đến tiên lượng xấu.
III. MÔ HỌC
Năm 1997, Viện ung thư quốc gia và các nhà giải phẫu bệnh của các trường đại học Hoa Kỳ đã tổ chức buổi hội thảo với mục đích chuẩn hóa thuật ngữ bướu thần kinh nội tiết ở cổ tử cung bởi trước đó nó được dùng cho bướu thần kinh nội tiết ở phổi.
4 loại đã được xác định gồm :
Carcinôm tế bào nhỏ thần kinh nội tiết.
Carcinôm tế bào lớn thần kinh nội tiết.
Bướu carcinoid điển hình.
Bướu carcinoid không điển hình.
CTBNTKNT được mổ tả lần đầu vào năm 1957, là bướu thần kinh nội tiết thường gặp nhất. Loại tế bào lớn ít gặp hơn, tuy có đặc điểm mô học khác biệt rõ so với tế bào nhỏ nhưng nó có cùng bệnh sử tự nhiên cũng như phương pháp điều trị. Loại bướu thần kinh nội tiết hiếm gặp nhất là bướu carcinoid biệt hóa tốt, nó có các đặc điểm của carcinoid điển hình được tìm thấy ở bất kỳ nơi nào trên cơ thể (không có hoặc rất ít tế bào không điển hình, hiếm hoặc không có sự phân bào, không hoại tử), nó có bệnh sử tự nhiên và điều trị khác so với 2 loại trên.
IV. BIỂU HIỆN LÂM SÀNG
Bệnh nhân thường có triệu chứng vùng bụng chậu như xuất huyết hoặc ra dịch âm đạo, đau hoặc cảm giác nặng vùng chậu. Một số ít bệnh nhân không có triệu chứng hoặc có sau khi kết quả phết tế bào cổ tử cung (pap smear) bất thường.
Khám lâm sàng thường phát hiện một khối ở vùng chậu. Dữ liệu có chất lượng thấp cho rằng bướu thường to lúc chẩn đoán. Ví dụ, trong một đánh giá 188 bệnh nhân CTBNTKNT ở cổ tử cung, giai đoạn sớm (I đến IIA) là 135 ca, giai đoạn tiến triển (IIB đến IVA) là 45 ca, giai đoạn di căn xa (IVB) là 8 ca. Trong đó 80 ca có bướu 2cm.
CTBNTKNT ở cổ tử cung có thiên hướng di căn xa tương tự với carcinôm tế bào nhỏ ở phổi. Vì vậy, bệnh nhân thường có triệu chứng toàn thân như sụt cân. Ngoài ra, bênh nhân còn có hội chứng (HC) cận ung như hội chứng tiết hormone chống lợi niệu không thích hợp (SIADH), HC Cushing, tăng canxi máu hoặc rối loạn hệ thần kinh. Các tạng thường liên quan nhất là gan, thượng thận, xương, tủy xương, não.
V-CHẨN ĐOÁN
Cần sinh thiết để chẩn đoán xác định. Về mặt mô học, CTBNTKNT ở cổ tử cung thuần túy thì không thể phân biệt với CTBNTKNT ở phổi và ngoài phổi.
Vi thể: Các đặc điểm vi thể khi nhuộm HE (hematoxylin-eosin) gồm u gồm nhiều tế bào nhỏ, màu xanh biệt hóa kém, xâm nhập lan tỏa, ít tế bào chất, nhân tăng sắc và chất nhiễm sắc phân tán rõ, không có nhân hoặc nhân không rõ. Những tế bào lớn thần kinh nội tiết được phân biệt bởi sự hiện diện của nhân to, nhân dạng túi với nhiều chất nhiễm sắc dạng hạt, tế bào chất nhiều. Sự biệt hóa hướng thần kinh nội tiết được chứng minh bởi các dấu ấn thần kinh nội tiết ở bề mặt tế bào như chromogranin A (CGA), synaptophysin, neuron-specific enolase (NSE).
Hai loại tế bào nhỏ và tế bào lớn đều có thể hiện diện trong cùng khối bướu. Trong những trường hợp đó, các tế bào tân sinh sắp xếp thành các chuỗi, các cột hoặc thành bó được ngăn cách bởi một chất đệm mỏng gồm thành phần sợi và mạch máu. Kiểu nhân đặc biệt và đặc trưng trong các mẫu bệnh phẩm được bảo quản tốt, mặc dù các thể vụn crush thường được bắt gặp nhiều hơn. Tỉ lệ phân bào cao, sự hoại tử của tế bào bướu rất thường gặp. Bệnh sử tự nhiên và điều trị carcinôm tế bào lớn thần kinh nội tiết tương tự với CTBNTKNT. Trong một số trường hợp, có sự trộn lẫn giữa carcinôm tuyến hoặc carcinôm tế bào gai tại chỗ hoặc xâm lấn. Trong trường hợp này, mặc dù thành thần tế bào nhỏ thần kinh nội tiết ít nhưng quyết định đến tiên lượng cũng như kế hoạch điều trị.
Hóa mô miễn dịch: Do có nguồn gốc từ tế bào biểu mô nên hầu hết CTBNTKNT có phản ứng miễn dịch với kháng nguyên bề mặt biểu mô và keratin. Ngoài ra, có ít nhất 1 dấu ấn của sự biệt hóa hướng thần kinh nội tiết được biểu hiện trong 88-100 trường hợp. Những dấu ấn này gồm neuron-specific enolase (NSE), synaptophysin, CGA, CD56 (phân tử gắn với tế bào thần kinh). Phần trăm số ca phản ứng với mỗi dấu ấn thay đổi tùy vào mỗi nghiên cứu.
VI-ĐÁNH GIÁ SAU CHẨN ĐOÁN
CTBNTKNT thường không hiện diện ở cổ tử cung. Vì vậy, tất cả bệnh nhân cần chụp CTscan ngực, bụng, chậu để đánh giá sự lan rộng tại chỗ tại vùng cũng như di căn xa. Mặc dù sự hướng dẫn của Hiệp hội các nhà ung thư phụ khoa ủng hộ vai trò của PET/CT để đánh giá CTBNTKNT, tuy nhiên không có dữ liệu hồi cứu nào gợi ý rằng PET/CT cung cấp nhiều thông tin hơn CTscan nhiều lát cắt. Vì vậy, việc sử dụng PET/CT tùy thuộc vào tiêu chuẩn của mỗi cơ sở.
Không giống với các xét nghiệm trong carcinôm tế bào nhỏ của phổi, chúng tôi không thường quy sinh thiết và chọc hút tủy xương. Thêm vào đó, chúng tôi không thường quy khảo sát hình ảnh hệ thần kinh trung ương để đánh giá sự lan tràn của bệnh.
VII-ĐIỀU TRỊ
Hầu hết các nhà lâm sàng tán thành việc sử dụng điều trị đa mô thức (phẫu thuật rồi hóa trị hoặc hóa-xạ trị) đối với bệnh còn phẫu thuật được, hóa xạ trị triệt để đối với bệnh không còn phẫu thuật được mà chưa có di căn xa, hóa trị giảm nhẹ đơn thuần đối với bệnh di căn xa, các phát đồ hóa trị cũng giống như ung thư phổi tế bào nhỏ.
Vì đây là một bệnh hiếm, do đó có rất ít dữ liệu hướng dẫn điều trị CTBNTKNT. Đa số các nghiên cứu được đăng tải có ít bệnh nhân và không có nghiên cứu hồi cứu nào. Nói chung, tỉ lệ sống còn thấp nếu chỉ cắt tử cung tận gốc nhưng vẫn chưa có sự thống nhất về cách xử trí tối ưu. Các cân nhắc điều trị thường tương tự với các lựa chọn điều trị ung thư cổ tử cung và đặc biệt là hóa trị đã được suy ra từ kinh nghiệm ung thư phổi tế bào nhỏ.
Vai trò của phẫu thuật: vai trò phẫu thuật đối với CTBNTKNT không được nghiên cứu nhiều. Ở cơ sở của chúng tôi, phẫu thuật ban đầu (cắt tử cung và nạo hạch chậu) là 1 lựa chọn phù hợp khi sang thương cổ tử cung 4cm và không xâm lấn chu cung, không di căn xa. Nếu bướu > 4cm và giải phẫu bệnh là tế bào nhỏ thì bắt đầu điều trị đa mô thức (hóa xạ trị). Có thể điều trị hỗ trợ sau mổ nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị ban đầu và không có di căn xa. Tiếp cận của chúng tôi cũng giống với hướng dẫn của Hiệp hội ung thư phụ khoa (SGO).
Vai trò phẫu thuật ở những bệnh nhân giai đoạn sớm được ủng hộ bởi các nghiên cứu quan sát.
Bảo tồn sự sinh sản là một quan tâm rất thường gặp đối với phụ nữ ung thư phụ khoa. Thật không may, những phụ nữ trẻ CTBNTKNT muốn bảo tồn sự sinh sản phải đặt trong bối cảnh bệnh diễn tiến nhanh và nguy cơ di căn xa sớm. Mặc dù CTBNTKNT cực kì nhạy với hóa và xạ trị nhưng đa số bệnh nhân tái phát trong 2 năm đầu.
Hóa trị: Chúng tôi sử dụng phát đồ điều trị tương tự ung thư phổi tế bào nhỏ bất kể giai đoạn bệnh và có được phẫu thuật hay không.
Những bệnh nhân được xạ trị, 2 chu kì đầu của hóa trị có thể dùng đồng thời với xạ trị (vào ngày 1 và 22). 2 chu kì tiếp theo được dùng sau xạ trị. Nếu bệnh nhân có suy thận hoặc bệnh lý thần kinh ngoại biên thì dùng carboplatin thay cho cisplatin.
Một số bệnh nhân giai đoạn sớm sẽ không có di căn xa lúc chẩn đoán và có thể được điều trị khỏi bằng phương pháp điều trị tại chỗ. Tuy nhiên, vì nguy cơ di căn xa sớm, sự thất bại với điều trị và sự nhạy với hóa trị nhóm platinum nên điều trị toàn thân nên được cân nhắc như là một phần quan trọng trong điều trị chuẩn đói với tất cả giai đoạn bệnh.
Hóa trị đơn thuần so với hóa-trị trị đồng thời: Mặc dù thiếu dữ liệu nhưng đa số các nhà lâm sàng ủng hộ hóa xạ trị đồng thời vì các bằng chứng mạnh đang ủng hộ cho hóa xạ trị đồng thời đối với các dạng mô học khác của cổ tử cung.
Vẫn chưa có nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng nào so sánh giữa hóa trị đơn thuần với hóa xạ trị đồng thời được dùng trước hoặc sau cắt tử cung tận gốc. Các NC hồi cứu hiện có cho thấy những lợi ích hạn chế của hóa xạ trị đồng thời so với hóa trị đơn thuần.
Vai trò của xạ trị não dự phòng: Không có dữ liệu tiền cứu nào xác nhận vai trò của xạ trị não dự phòng đối với những bệnh nhân này.
Xạ trị não dự phòng không có vai trò trong xử trí CTBNTKNT cổ tử cung như là Ung thư phổi tế bào nhỏ. Ví dụ, trong 1 NC gồm 21 bệnh nhân, tái phát thường gặp ở toàn thân và không có trường hợp nào diễn ra ở hệ thần kinh trung ương. 2 bệnh nhân cùng có di căn xa ở phổi và não, điều này gợi ý rằng di căn phổi có thể là yếu tố nguy cơ cho di căn não.
VIII-TIêN LƯỢNG
Bệnh nhân CTBNTKNT cổ tử cung có tiên lượng xấu hơn carcinôm tế bào gai hoặc carcinôm tuyến, mặc dù tốt hơn ung thư phổi tế bào nhỏ. Giống với ung thư phổi tế bào nhỏ, tiên lượng của CTBNTKNT cổ tử cung liên quan đến sự lan tràn của bệnh. OS 5 năm khoảng 30 khi bệnh còn giai đoạn tại chỗ.
Các yếu tố tiên lượng xấu nhất là giai đoạn, kích thước bướu, hút thuốc lá và mô học thuần tế bào nhỏ. Trong một NC, chỉ những người sống sót có bướu 4cm và không có di căn hạch.
Bệnh sử tự nhiên của CTBNTKNT xấu hơn bênh sử tự nhiên của carcinôm tế bào gai hoặc carcinôm tuyến. CTBNTKNT thường cho di căn hạch, xâm lấn khoang bạch huyết-mạch máu và di căn theo đường máu sớm.
IX. THEO DÕI SAU ĐIỀU TRỊ
Tất cả bệnh nhân hoàn tất điều trị nên được theo dõi thường xuyên định kì giống như các dạng khác của ung thư cổ tử cung. Mặc dù những bệnh nhân này có nguy cơ cao di căn xa so với các dạng mô học khác của ung thư cổ tử cung nhưng vai trò của Ctscan hoặc PET/CT vẫn không rõ.
Tuy nhiên do nguy cơ tái phát xa cao, chúng tôi đề nghị khảo sát hình ảnh định kì mỗi 3 đến 6 tháng sau khi điều trị khỏi. Ngoài ra, hình ảnh học nên thực hiện khi nghi ngờ tái phát dựa theo triệu chứng cơ năng và khám lâm sàng, đặc biệt đối với những bệnh nhân là đối tượng cần điều trị hỗ trợ.
X-TIẾP CẬN BỆNH TÁI PHÁT HOẶC DI CĂN
Khi bệnh tái phát hoặc di căn xa thì sử dụng phát đồ hóa trị tương tự trong điều trị ung thư phổi như etoposide + cisplatin. Một NC hồi cứu đã đánh giá sự phối hợp topotecan, paclitaxel, và bevacizumab trong CTBNTKNT cổ tử cung tái phát cho thấy hiệu quả hơn các phát đồ khác..
XII.KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN CÁO
CTBNTKNT cổ tử cung rất hiếm, là một dạng xấu của ung thư cổ tử cung. Đặc trưng bởi tần suất di căn hạch cao và di căn theo đường máu sớm. HPV được xem như là một nguyên nhân của bệnh.
Trước điều trị, bệnh nhân nên được đánh giá nhằm xác định có di căn xa hay không và loại trừ ung thử phổi tế bào nhỏ. MRI não chỉ thực hiện khi có di căn phổi hoặc có triệu chứng.
Bệnh giai đoạn sớm I đến IIA, bướu 4cm, không có di căn xa, chúng tôi đề nghị nên phẫu thuật ban đầu hơn là hóa trị với phát đồ có platinum.
Đối với tất cả bệnh nhân, bất kể có được phẫu thuật hay không, chúng tôi đề nghị nên hóa trị có hoặc không có xạ trị. Chúng tôi sử dụng một phát đồ hóa trị có cisplatin/etoposide. Đối với những bệnh nhân là ứng viên để xạ trị, chúng tôi sử dụng hóa-xạ trị đồng thời.
Khác với ung thư phổi tế bào nhỏ, chúng tôi đề nghị không xạ trị não dự phòng dựa theo 1 thử nghiệm lâm sàng.
Theo dõi sau điều trị bao gồm hỏi triệu chứng và khám vùng chậu, khảo sát hình ảnh toàn thân định kì nên sử dụng vì nguy cơ tái phát xa cao.
Khoa ngoại 1 lược dịch từ uptodate
Đón đọc bài MELANÔM cổ tử cung.